Василий Власов
Вице-президент общества специалистов доказательной медицины, профессор Высшей школы экономики
Уже девятая версия «методических рекомендаций» Министерства здравоохранения России по борьбе с COVID-19 изобилует непроверенными и сомнительными инструкциями, а в число разработчиков входят люди, связанные с производителями препаратов. В результате огромные средства граждан и небогатых бюджетов здравоохранения тратятся на неэффективные и даже опасные лекарства, а производитель бесполезного Арбидола за 10 месяцев заработал 6,7 млрд рублей. Тысячам россиян назначают опасную для сердца комбинацию гидроксихлорохина с азитромицином, а беременным женщинам с COVID-19, на взгляд Минздрава, нужно задуматься об аборте. Вредные советы Министерства здравоохранения анализирует вице-президент общества специалистов доказательной медицины, профессор ВШЭ Василий Власов.
Вот уже полвека в помощь докторам по всему миру разрабатывают клинические рекомендации. Обычно это делают профессиональные медицинские организации, объединяющие врачей отдельных специальностей, опираясь на надежные научные доказательства. Идея создания «доказательных клинических рекомендаций» пришла и в Россию, даже была недавно закреплена в федеральном законе о здравоохранении. Бывшая министр здравоохранения Вероника Скворцова с гордостью докладывала о сотнях клинических рекомендаций, разработанных в кратчайшие сроки. Конечно, многие из них несовершенны, но важно, что многие российские профессиональные общества — разработчики рекомендаций — ориентированы на лучшие мировые образцы, а координирующий работы центр под руководством профессора Виталия Омельяновского создал вполне современные методические документы для разработчиков.
Удар пандемии COVID-19 застал всех врасплох. В стремлении помочь врачам правильно оказывать медицинскую помощь Минздрав уже в январе издал «Временные методические рекомендации». Почему они называются «методическими» — загадка. Законодательство вообще не предусматривает издания Минздравом документов такого типа, но в октябре вышла уже девятая версия. Растет размер документа, растет число имен в «рабочей группе», но остается неизвестной процедура разработки. Попробуй мы применить к тексту международный стандартный документ для оценки качества рекомендаций AGREE, мы получили бы очень низкую оценку. Достаточно сказать, что в числе составителей значатся люди, получающие деньги от производителей рекомендованных препаратов. О конфликте интересов участников подготовки вы не найдете в документе ни слова. Некоторые из перечисленных составителей в личной беседе сообщили, что не участвовали в разработке и не несут ответственности за содержание. Открыто заявить об этом люди, работающие в структурах, подчиненных Минздраву, не могут.
В числе составителей рекомендаций значатся люди, получающие деньги от производителей рекомендованных препаратов
Отсутствие методологии разработки приводит к печальным результатам: в частности, в тексте отсутствуют критерии диагностики заболевания. Составители рекомендаций знают, что для диагностики надо использовать тщательно разработанные инструменты. Например, они пишут, что «У всех пациентов пожилого и старческого возраста, госпитализированным с COVID-19 (рекомендуется) проводить скрининг риска недостаточности питания с использованием валидированнных инструментов.» Но главного — диагностических критериев — не приводят. Одного этого достаточно, чтобы полагать, что методические рекомендации Минздрава негодны для использования по предназначению.
За 10 месяцев в документе изменилось очень многое. Так, в январе Минздрав требовал «при анамнестических данных, указывающих на вероятность инфекции…, независимо от степени тяжести состояния больного, … госпитализировать в инфекционную больницу/отделение с соблюдением всех противоэпидемических мер». Уже в апреле это требование было просто неисполнимо, а о том, что оно уже в январе было бессмысленно, специалисты узнали в марте, когда поняли масштаб эпидемии. Это вполне извинительная особенность. Не извинительно другое. Документ содержит глупости и признаки коррупционно обусловленного наполнения.
Прерывание беременности
Пример: начиная с третьей версии документа в нем содержится рекомендация: «При тяжелом и среднетяжелом течении заболевания до 12 недель гестации в связи с высоким риском перинатальных осложнений рекомендуется прерывание беременности после излечения инфекционного процесса». Не было тогда, нет и теперь доказательств необходимости прерывания беременности у женщин, перенесших COVID-19. Это довольно характерная черта российских акушеров — они препятствуют женщинам сделать аборт, когда они того желают, но рекомендуют прервать беременность в ситуациях, подобных этой. К девятой версии формулировка меняется: «возможно прерывание». Это цинично дезориентирующая врача формулировка: прерывание всегда возможно. Вопрос в том, нужно ли его делать, полезно ли, рекомендовано ли специалистами? Подчеркнем, что к октябрю уже хорошо было известно, что эта инфекция не вызывает патологии плода, которая встречается у перенесших другие инфекции, например, зику. Нет никаких оснований понуждать женщину, перенесшую COVID, к прерыванию беременности.
Эта глупость понятна всем, кто хорошо учился в школе: «При отказе пациентки от прерывания беременности необходима биопсия ворсин хориона для выявления хромосомных аномалий плода.» Для остальных напомню, что хромосомы и, соответственно, их аномалии появляются в момент зачатия. И потом у плода и у человека хромосомы не меняются. Откуда акушеры-соучастники составления документа могли взять такую глупую идею — появления хромосомных аномалий при инфекции, да еще и в повелительном тоне требовать травматичного исследования — догадаться никому пока не удалось. В более поздних версиях документа «необходима биопсия ворсин хориона или плаценты … по желанию женщины». Это еще одна особенность российских акушеров. Они объясняют пациенткам, что «необходимо делать» и получают «добровольное согласие», которое потом предъявляется как «желание женщины». Удивительно, что эта глупость и подлость была отмечена комментаторами уже в марте, но Минздрав уже семь раз ее воспроизвел, в том числе и в позднейшей версии документа.
Акушеры объясняют пациенткам, что «необходимо делать» и получают «добровольное согласие», которое потом предъявляется как «желание женщины»
Инфернальные интерфероны и апротинин
В первые месяцы пандемии весь мир был в растерянности в отношении лекарств для лечения COVID-19. Естественным образом взоры обратились прежде всего к существующим противовирусным средствам — используемым для лечения ВИЧ/СПИД. Составители рекомендаций в Москве были оригинальны только в том, что вписали в свой документ отечественные препараты — рибавирин и интерфероны. Никто в мире интерфероны не применяет, а методические рекомендации Минздрава России из версии в версию их предписывают использовать. Правда, для того, чтобы снять с себя ответственность за эти безответственные рекомендации, составители изобрели следующий прием. Они сообщают что перечень «препаратов для этиотропной терапии инфекции, вызываемой коронавирусом 2019-nCoV, приведен в таблице (Приложение 1. Список рекомендуемых лекарственных средств для лечения коронавирусной инфекции у взрослых)». Это выглядит как рекомендация — и это и есть рекомендация. Но далее следует указание: «Согласно рекомендациям ВОЗ возможно назначение препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью off-label, при этом их применение должно соответствовать этическим нормам, рекомендованным ВОЗ, и осуществляться на основании Федерального закона…» и перечисляются шесть российских и международных актов без уточнения соответствующих ситуации требований. Иначе как издевательством над врачом это не выглядит.
Сначала рекомендовались бета-интерфероны, теперь только альфа-интерфероны. Это почти исключительно российская причуда. В США Национальные институты здоровья прямо рекомендуют интерфероны не применять. В рекомендациях Минздрава присутствует список литературы. Из него следует, что составители опирались на данные об активности интерферонов против других вирусных инфекций и проигнорировали исследования 2020 года. Трудно сказать, объясняется ли это коррупцией или просто тем, что очередная версия документа готовится кем попало и как попало. Не могут же десятки составителей (список на 9 страниц!) перечитывать текст на 235 страниц ежемесячно.
Рассматривать сегодня ранние рекомендации по терапии без дрожи невозможно. Очень сильно изменились представления о том, как надо вести средней тяжести и тяжелых больных COVID-19. Например, раздел патогенетической терапии, направленной на вторичные процессы в организме больного, в первой версии документа начинается с рекомендации ежедневного в течение недели вливания апротинина. Этот препарат подавляет протеолиз (разрушение белков) и применяется, чтобы помешать фибринолизину разрушать свертки крови (белок фибрин) и таким образом предотвращать кровотечения. В апреле врачам во всем мире станет понятно, что важнейшим убийственным для больных процессом при COVID-19 является именно внутрисосудистое свертывание крови (рассеянное внутрисосудистое свертывание — вообще типовой процесс при тяжелых инфекциях). Поэтому при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания важно применение антикоагулянтов, прежде всего фракционированного гепарина. Чем руководствовались составители первой версии российского документа — трудно сказать. Во второй версии этой рекомендации уже нет, и нам неизвестно, как много больных успели полечить таким убийственным способом и как скоро прекратили эту практику.
В первой версии документа больным советовали давать препараты для лучшего свертывания крови
В четвертой, мартовской версии методических рекомендаций появляются препараты, ставшие всемирным заблуждением на несколько месяцев: хлорохин, гидроксихлорохин, ремдесивир и фавипиравир. Вместе с ними в документ заходит арбидол.
Ремдесивир
Ремдесивир разрабатывали для лечения других вирусных инфекций, и опробовать его против COVID-19 было естественным. Однако уже лет 60 как известно, что пробы на отдельных пациентах ведут к возникновению у врачей впечатлений, которые могут быть далеки от результатов научного изучения. Поэтому параллельно с использованием ремдесивира в надежде на его эффективность (вне зарегистрированных показаний, off label) начали рандомизированное клиническое испытание. Компания-производитель препарата, как это обычно бывает, спланировала испытание так, чтобы получить результат быстрее и чтобы результат был положительный.
Все получилось: обнаружилось, что при лечении ремдесивиром больные (средней тяжести и тяжелые) позднее переводятся на искусственную вентиляцию легких. На основании таких данных препарат вскоре получил от американского Агентства по контролю над лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) ускоренное разрешение на использование в лечении COVID-19. Мировая медицинская общественность требовала от производителя изменить дизайн первого испытания так, чтобы были получены сведения о частоте смертельных исходов и частоте возникновения осложнений. Но это привело бы к удлинению испытания. Компания добилась своего, препарат получил разрешение и большие продажи дорогого препарата на короткий срок были обеспечены.
Последующие испытания препарата его эффективности не подтвердили. Для российской медицины ремдесивир представлял теоретический интерес: он не был зарегистрирован в России и физически был недоступен. Упоминание его в мартовской версии рекомендаций Минздрава – нонсенс, ибо врачам принято рекомендовать только то, что доступно. Тем не менее во всех версиях рекомендаций Минздрава ремдесивир присутствует, вплоть до октябрьской девятой версии. В октябре исследования показали, что ремдесивир неэффективен, и в октябре же он был официально разрешен к применению в России.
Гидроксихлорохин: старый подлый прием
Схожая судьба у противомалярийных препаратов, у которых есть свойство подавлять при некоторых заболеваниях иммунные реакции, повреждающие ткани человека. Это свойство широко используется, например, в лечении воспалительных заболеваний суставов. Идея применить этот препарат возникла в марте, когда стало понятно, что тяжелое течение болезни связано с особенной, избыточной воспалительной реакцией организма, красочно-научно называемой цитокиновым штормом. Препарат опробовали в различных местах, он произвел на врачей хорошее впечатление. Его стали применять все шире. Весной были начаты рандомизированные контролируемые испытания гидроксихлорохина. Первые показали, что он неэффективен, уже в июне. Некоторые продолжаются до сих пор, но все завершившиеся не обнаружили у гидроксихлорохина эффективности при лечении больных COVID-19, и легких и тяжелых. Поэтому во всем мире от применения гидроксихлорохина уже в июне стали отказываться. В рекомендациях Минздрава он присутствует и в октябрьской версии.
Осторожность в применении гидроксихлорохина и быстрый почти повсеместный отказ от его применения связаны с тем, что у этого препарата есть ряд неприятных побочных эффектов, а один – даже смертельный. Препарат нарушает работу сердца, сильно увеличивая вероятность его внезапной остановки. Эта вероятность невелика, если его применяют для профилактики малярии здоровые люди под медицинским контролем, но увеличивается у пожилых. При массовом применении – у миллионов людей и в условиях эпидемии, когда нет возможности делать периодически электрокардиограмму, применение препарата может вызвать массу смертей. Они выглядят как естественные – смерть от остановки сердца – дело обычное. Так за статистикой скрываются, в том числе, и смерти от побочных действий лекарств.
В России в соответствии с документами Минздрава принято разделять смерть от COVID-19 и смерть от других состояний и заболеваний у людей, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Смерти от остановки сердца попадают во вторую категорию, и поэтому их связь с инфекцией и применением гидроксихлорохина никогда не будет выявлена. Отчасти поэтому графики количества смертей от COVID-19, публикуемые на основе официальной статистики, не отражают истинного прироста смертности в эту эпидемию. Составители рекомендаций понимают, что достаточных оснований для применения гидроксихлорохина не существует, и применяют старый подлый прием. Они пишут: «Решение вопроса о назначении гидроксихлорохина должно приниматься индивидуально на основе оценки соотнесения пользы и риска для конкретного пациента.» При этом они не дают указаний на то, каким должно быть отношение пользы и вреда, каким способом его оценить, перекладывая таким образом ответственность на врача. Более того, описав опасность гидроксихлорохина, составители рекомендаций приводят восемь условий его безопасного применения вне больницы. Почти все эти условия можно выполнить в обычных условиях, но совершенно невозможно при загрузке поликлиник в эту эпидемию. Так Минздрав умывает руки, сталкивая проблемы применения препарата на врачей, которые не смогут их разрешить. Ремдесивир и гидроксихлорохин не рекомендованы к применению ВОЗ.
Особую озабоченность вызывает рекомендация Минздрава использовать гидроксихлорохин вместе с азитромицином. Последний – отличный антибиотик с широким спектром действия. Но его противовирусная активность в лучшем случае невелика. Почему составители рекомендаций упорно, начиная с марта и до сего дня рекомендуют его в комбинации с гидроксихлорохином, трудно понять. Дело в том, что азитромицин вызывает остановку сердца сам по себе, по той же причине, что и гидроксихлорохин. Комбинация этих двух препаратов очень опасна. Между тем, эту комбинацию получили и все еще получают сотни тысяч россиян.
Смертельно опасную комбинацию двух препаратов продолжают получать сотни тысяч россиян
Эти два токсичных для сердца препарата во многих местах, в том числе в Москве, закупаются централизованно, выдавались и выдаются бесплатно. Удивительно, но в Москве Евгением Никоновым с коллегами было проведено исследование применения гидроксихлорохина. Удивительно потому, что исследований лечебных и профилактических средств против COVID-19 в России проводится очень мало. Это исследование показало, что гидроксихлорохин бесполезен. То, что россиян продолжают лечить бесполезными и опасными препаратами на основании рекомендаций Минздрава – это больше, чем глупость.
Фавипиравир: бесконтрольный и токсичный дженерик
Фавипиравир появляется в рекомендациях Минздрава в марте, т.е. задолго до его появления на рынке и разрешения применять этот препарат. Разработанный в США, этот препарат упорно называется в массовых средствах информации России японским. Там, в Японии, он был лишь впервые зарегистрирован. Эта регистрация была частью подготовки к возможному появлению нового убийственного гриппа. Такие работы велись во многих развитых странах: разрабатывались резервные мощности и даже складировались лекарства.
Фавипиравир не был одобрен в США по очевидной причине: он обладает эмбриотоксичностью. Неблагоприятное влияние на плод недопустимо для препарата, который может применяться в массовых масштабах, если, конечно, над человечеством не нависнет серьезная угроза. В Японии фавипиравир не использовали при лечении гриппа, зато попробовали для пациентов с COVID-19. Уже в мае попытка зарегистрировать препарат по результатам испытания проваливается – его эффективность признается ничтожной по сравнению с опасностью побочных эффектов. В это же время российский Минздрав включает лекарство в свои рекомендации и начинается его организованное продвижение. В России лекарство начали продавать под торговыми названиями Коронавир, Ареплевир и Авифавир по неоправданно завышенной цене — более 10 тысяч рублей за упаковку. Лекарство, не востребованное и не зарегистрированное в России, потерявшее патентную защиту в 2019 году, начинает одновременно продвигаться сразу тремя российскими компаниями, все три получают регистрацию в ускоренном порядке на основании крайне ограниченных данных об эффективности.
Коронавир, Ареплевир и Авифавир экстренно зарегистрировали на основании крайне ограниченных данных об эффективности.
Сначала лекарство разрешают для применения только в больницах после контроля на наличие беременности, но в сентябре все три препарата разрешаются для амбулаторного применения, т.е., в специфических условиях российского розничного рынка — для бесконтрольного использования. Все три производителя продвигают свои препараты как собственные разработки, а не дженерики, хотя не способны объяснить, в чем суть их интеллектуального вклада. Вероятно, это сделано чтобы обосновать высокую цену.
Минздрав со своими рекомендациями оказался участником продвижения малоэффективного и токсичного лекарства. В нескольких версиях рекомендаций ведомства есть фраза «В Российской Федерации проведено масштабное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата фавипиравир с участием 168 пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19…». Непонятно, на кого рассчитано это анекдотическое утверждение. Такое количество пациентов и такие исходы, которые описаны в тексте, соответствуют маленькому исследованию низкого качества, дающему очень слабые основания для рекомендации препарата к использованию.
Триумфальное возвращение арбидола
Появление Арбидола в рекомендациях Минздрава в марте выглядит закономерным. В бытность Татьяны Голиковой министром здравоохранения и социального развития препарат царствовал на розничном рынке. Затем, вместе со сменой министра, место лидера надолго занял Кагоцел, столь же странный препарат, не имеющий доказанной эффективности и потенциально опасный. С началом эпидемии производитель попытался рекламировать Арбидол как средство для лечения COVID-19, но был остановлен Федеральной антимонопольной службой. Формальные предпосылки для такой рекламы были – в процессе очередной перерегистрации Арбидола в его показаниях без всяких на то оснований появилась коронавирусная инфекция.
К марту препарат ввели в рекомендации Минздрава, несмотря на отсутствие оснований, и он парадоксально остается рекомендованным до сих пор: составители пишут, что доказательств его эффективности нет, но рекомендуют применять. В результате продажи арбидола подскочили. Его раскупают в аптеках. Его закупают килотоннами региональные власти и бесплатно раздают больным. Препарат позиционируется производителем как средство для профилактического лечения и даже для профилактики после контакта с больным. За 10 месяцев производитель, которого связывают с вице-премьером Татьяной Голиковой <АО «Отисифарм» и другие компании миллиардера Виктора Харитонина — The Insider>, по данным DSM Group заработал 6,7 млрд рублей. В конце августа продавалось по 360 тыс. упаковок в неделю, а в середине октября уже 718 тыс.
Производитель арбидола, которого связывают с Татьяной Голиковой, за 10 месяцев заработал 6,7 млрд рублей
Нельзя сказать, чтобы Минздрав совсем никогда не отказывался от рекомендации неэффективных и токсичных препаратов. Например, от рекомендации применять препарат, используемый для лечения ВИЧ/СПИД – комбинацию лопинавира и ритонавира – он отказался в июне. Впрочем, неэффективность этой комбинации была известна уже в апреле. Благодаря этой нерасторопности за 10 месяцев продажи препарата выросли в 10 раз к прошлому году (DSM Group).
В обширном тексте рекомендаций рассматривается множество вмешательств и множество проблем, требующих взвешенного принятия решений. Некоторые из разделов написаны вполне в соответствии со знаниями сегодняшнего дня. Другие отражают отставание составителей от современного состояния мировой науки, третьи — причудливые соотношения сил на российском рынке, и никак не соответствуют интересам оказания помощи. Огромные средства граждан и небогатых бюджетов здравоохранения тратятся на неэффективные и даже опасные препараты, и вина за это лежит именно на министерстве здравоохранения, которое должно обеспечить страну высококачественным обобщением научных доказательств. Многие из дефектов «методических рекомендаций» Минздрава не отражены в этом тексте. Но сказанного достаточно, чтобы показать, как тревожна сегодня ситуация с научной обоснованностью политики здравоохранения и, конкретно, с обоснованностью медицинской помощи, оказываемой больным с COVID-19 в России.
Источник: